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Medicina

La aspirina y el riesgo de cáncer colorrectal en relación con la expresión de COX-2

La aspirina y el riesgo de cáncer colorrectal en relación con la expresión de COX-2

El uso habitual de aspirina reduce el riesgo de neoplasia colorrectal, pero el mecanismo en virtud del cual la aspirina influye en la carcinogénesis en el colon no se conoce con exactitud.En estudios observacionales y ensayos randomizados previos ya se había apuntado la posibilidad de que el uso regular de AAS reducía el riesgo de neoplasias de colon. El mecanismo por el que esto sucede no está completamente aclarado. La principal hipótesis es la inhibición por parte de AAS de la COX-2 y de sus productos (prostaglandinas, eicosanoides...), que podrían regular la angiogénesis, apoptosis y capacidad de invasión tumoral. COX-2 se sobreexpresa de forma progresiva en la secuencia de adenoma a carcinoma.

Hipotesis:
1.El AAS actúa inhibiendo la COX-2 y sus metabolitos, bloqueando el paso de adenoma a carcinoma de colon.
2.El uso regular de AAS debería reducir el riesgo de desarrollo de los tumores en cuyo desarrollo esté implicada COX-2, entre ellos el cáncer de colon.

Métodos: se evaluo la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) mediante el análisis inmunohistoquímico de muestras de cáncer colorrectal incluidas en parafina procedentes de dos amplias cohortes de participantes que aportaron datos sobre su uso de aspirina mediante un cuestionario que se realizaba cada 2 años. Aplicamos el modelo de regresión de Cox a un análisis de riesgos competitivos para comparar los efectos del uso de aspirina sobre el riesgo relativo de cáncer colorrectal en relación con la expresión de COX-2 en el tumor.

Estudio prospectivo con 2 cohortes:
–Nurses’ Health Study (121.701/1976)
–The Health Professionals Folow-up Study (51.529/1986)
22 años de seguimiento (8% de pérdidas)
Multivariante
AAS: uso o no y su duración; dosis

Se excluyen:
–EII
–poliposis familiar
–ca colon con posible carga genética

Entran en el análisis: 82.911 mujeres y 47.363 hombres (130.274).
Durante los 22 años de seguimiento se detectan 1.310 casos de cáncer de colon.
Se obtienen muestras AP de todos los dx confirmados.
Evaluación de COX-2:
–inmunofijación sobre tejido
–Evaluación por dos patólogos (concordancia del 92% entre ambos).

Analisis estadistico:
Análisis heterogenicidad entre cohortes:
–Q Cochran
–No se encuentran diferencias significativas
Cálculo de incidencia ca. colorectal en la muestra.
Análisis multivariante con modelo de Cox y cálculo de IC del 95%.
Ajustes por edad, sexo, tabaquismo, IMC, ejercicio físico, AF de ca. colorectal, hemorragias digestivas, poliposis, uso complementos vitamínicos, consumo de carne, consumo de alcohol.

Resultados: Durante los 2.446.431 años-persona de seguimiento de 82.911 mujeres y 47.363 hombres, constatamos 636 neoplasias colorrectales nuevas en las que era posible determinar la expresión de COX-2. El 67% de los tumores (423) presentaban una expresión moderada o intensa de COX-2. El efecto del uso de aspirina difería significativamente en relación con la expresión de COX-2 (p para la heterogeneidad=0,02). El uso habitual de aspirina conllevaba una reducción significativa en el riesgo de neoplasias colorrectales que sobreexpresaran COX-2 (riesgo relativo con variables múltiples: 0,64; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,52 a 0,78), en tanto que el uso habitual de aspirina no ejercía influencia alguna sobre los tumores con expresión de COX-2 débil o ausente (riesgo relativo con variables múltiples: 0,96; IC del 95%: 0,73 a 1,26). La tasa de incidencia estandarizada por edades para las neoplasias que sobreexpresaban COX-2 fue de 37 por 100.000 años-persona en los participantes que usaban habitualmente aspirina, en comparación con 56 por 100.000 años-persona en los que no tomaban aspirina con asiduidad; en cambio, la tasa para los cánceres con expresión de COX-2 débil o ausente fue de 27 por 100.000 años-persona en los usuarios habituales de aspirina, en comparación con 28 por 100.000 años-persona en los que no la tomaban con regularidad.

El beneficio obtenido depende de dos factores fundamentales:
–Tiempo de tto: a partir de 10 años.
–Dosis: > 1625 mg AAS / semana.
Ambos factores no influyen en COX-2 negativos.
Incidencia:
–AAS: 37 por 100.000 pacientes/año
–No AAS: 56 por 100.000 pacientes/año

Limitaciones:
Entre los usuarios de AAS y el grupo control había una pequeña diferencia respecto a los factores de riesgo para desarrollar ca. colon. Datos insuficientes respecto al uso de otros AINEs (estudios previos no encontraron relación entre AINEs y reducción de riesgo). Ausencia de estandarización para la medición de la expresión de COX-2 en las muestras AP.

Conclusiones: El uso habitual de aspirina parece reducir el riesgo de tumores colorrectales que sobreexpresan COX-2, pero no así el riesgo de tumores colorrectales con expresión de COX-2 débil o ausente

Aportacion del Dr. Juan Fernandez.

La Rosiglitazona (Avandia); ¿Asociada a aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM) y muerte por causas cardiovasculares?

La Rosiglitazona (Avandia); ¿Asociada a aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM) y muerte por causas cardiovasculares?

Las tiazolidindionas son antidiabeticos que actuan disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, musculo esqueletico e higado. Se unen al receptor nucler PPAR. Reducen la produccion de glucosa hepatica y aumentan la utilizacion periferica de glucosa. Dentro de este grupo destacan dos: la pioglitazona (Actos) y la Rosiglitazona (Avandia).

La rosiglitazona (Avandia), es un farmaco que se utiliza como alternativa a sulfoniloureas y metformina, aunque la eficacia comparativa no esta claramente establecida; de precio superior a las sulfonilureas y menos experiencia. Las indicaciones principales de este farmaco son la diabetes mellitus tipo 2. En monoterapia: En paicentes que no toleran o esta contraindicada la metformina. En doble terapia: asociada a metformina, en pacientes que no se controlan con dosis maximas de metformina, asociada con sulfonilureas, en pacientes no controlados con dosis maximas de estas y que no toleran metformina. En triple terapia: asociada a metformina y sulfoniluras, en pacientes que no se controlan con doble terapia. Esta indicada sobre todo en pacientes con sobrepeso. Estan apareciendo ultimamente nuevas indicaciones en las enfermedades que estan relacionadas con la resistencia a la insulina y el sindrome metabolico.

Este farmaco puede causar aumento de apetito y aumento del peso corporal. Es un farmaco que puede favorecer la retencion de liquidos, sobre todo si se asocia a insulina por lo que es preciso vigilar la aparicion de signos y sintomas de insuficiencia cardiaca. Por ello es un farmaco que esta contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepatica, uso conjunto de insulina o diabetes mellitus tipo 1.

Este farmaco se aprobo en 1999 por su habilidad de reducir la glucemia y de controlar los niveles de hemoglobina glicosilada. Los estudios inciales no estudiaban los efectos de este farmaco en las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes (morbilidad y mortalidad cardiovascular). Esto es especialmente importante ya que el 65% de las muertes de los pacientes diabeticos estan relacionadas con causas cardiovasculares. Por ello en el NEJM de esta semana han publicado un metaanalisis comparando los estudios que utilizaron rosiglitazona y placebo y poder asosorar sobre el efecto del farmaco en el pronostico cardiovascular.

A continuacion os muestro un resumen del articulo publicado esta semana en el NEJM;

Métodos: Se realizaron búsquedas en la literatura publicada, en el sitio web de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE.UU. y en un registro de ensayos clínicos mantenido por el fabricante del fármaco (GlaxoSmithKline). Los criterios para la inclusión en nuestro metaanálisis comprendían una duración del estudio de más de 24 semanas, el uso de un grupo de control aleatorizado que no recibía rosiglitazona y la disponibilidad de los datos para el infarto de miocardio y la muerte por causas cardiovasculares. De 116 estudios potencialmente relevantes, 42 ensayos satisfacían los criterios de inclusión. Tabulamos todos los casos de infarto de miocardio y de muerte por causas cardiovasculares.
Resultados: Los datos se combinaron mediante un modelo de efectos fijos. En los 42 ensayos, la edad media de los pacientes fue de aproximadamente 56 años y la concentración de hemoglobina glicosilada basal media de aproximadamente un 8,2%. En el grupo de los pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el grupo control, la razón de probabilidad para el infarto de miocardio fue de 1,43 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,03 a 1,98; p=0,03) y la razón de probabilidad para la muerte por causas cardiovasculares de 1,64 (IC del 95%: 0,98 a 2,74, p=0,06).
Conclusiones: La rosiglitazona se asoció con un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio y con un incremento del riesgo de muerte por causas cardiovasculares al límite de la significación estadística. Nuestro estudio estaba limitado por la falta de acceso a las fuentes de datos originales , que hubieran permitido un análisis del tiempo transcurrido hasta cada acontecimiento. A pesar de estas limitaciones, los pacientes y los profesionales sanitarios deben tener en cuenta la posibilidad de que se produzcan graves efectos adversos cardiovasculares en relación con el tratamiento con rosiglitazona para la diabetes tipo 2.

Pronostico de las portadoras de la mutación BRCA-1 y BRCA-2 en el cancer de mama.

Pronostico de las portadoras de la mutación BRCA-1 y BRCA-2 en el cancer de mama.

El cancer de mama es el tumor mas frecuente en la mujer. Es hormonodependiente. El riesgo es significativamente menor en mujeres con menarquia tardia, menopausia precoz y en aquellas que a los 18 años ya han tenido su primer embarazo a termino.

Entre el 8% y 10% de los casos de cancer de mama son familiares. Las mutaciones de BRCA-1 suponen en torno al 5% de los casos. El BRCA1 esta situado en el cromosoma 17q21 y parece participar en la reparacion del DNA. El síndrome BRCA-1 incluye un aumento de riesgo de padecer cancer de ovario en las mujeres y de próstata en los hombres. El BRCA-2 situado en el cromosoma 11, puede ser responsable hasta del 3% de los casos de cancer de mama. Las mutaciones se acompañan de un aumento de riesgo de cancer de mama en ambos sexos. Aproximadamente el 60% de los judios de Israel son Ashkenazi.

Antecendentes: algunas de las características del cáncer de mama en mujeres con la mutación BRCA-1 sugieren que el cáncer de mama hereditario tiene un mal pronostico. Por todo ello, se llevo a cabo un estudio nacional de mujeres israelíes para determinar la influencia de la mutación de BRCA-1 o BRCA-2 en el pronóstico del cáncer de mama.

Metodos: se obtuvieron todos los datos de los casos incipientes de cancer de mama invasivo diagnosticados entre enero de 1987 y diciembre de 1988. Se obtuvieron los datos de la biopsia y clinicos de todos los casos. Se analizaron todas las muestras (extracción de ADN del tumor) para la detección de las mutaciones. Para cada sujeto analizado, se revisaron los datos patologicos y oncologicos.

Resultados: se recibieron muestras de biopsias en 1794 de 2514 sujeos (71%). De estas mujeres se obtuvieron los datos de las historias clinicas de 1545 (86%). La mutación BRCA-1 o BRCA-2 se detecto en el 10% de las mujeres con descendencia Ashkenazi. La OR de muerte por cancer de mama, no fue diferente entre portadores y no portadores de estas mutaciones. (OR BRCA1, 0.76; 95% [CI], 0.45 to 1.30; P=0.31; OR BRCA2 carriers, 1.31; 95% CI, 0.80 a 2.15; P=0.28). Entre las mujeres que fueron tratadas con quimioterapia, el riesgo relativo de muerte entre las mujeres portadoras de BRCA-1 era de 0.48 (95% CI, 0.19 a 1.21; P=0.12).

Conclusiones: en mujeres israelíes, las tasas de muerte por cáncer de mama son similares en pacientes portadoras y no portadoras de la mutación BRCA-1.